年龄和性别对氯氮平、奥氮平、利培酮和喹硫平血药浓度的影响

重要结果

1.当对老年患者处方氯氮平、奥氮平、利培酮或喹硫平时，不要超过年轻患者通用剂量的一半，在许多情况下，特别是年龄更大人群，应使用更低剂量。

2.高龄女性患者倾向于增加抗精神病药物的血药浓度。

3.鉴于观察到的剂量调整浓度的个体差异性，我们建议除了在较大年龄组之间进行彻底的临床随访之外，还需要进行治疗药物监测。

目的

调查18-100岁人群中第二代抗精神病药物与年龄和性别有关的血药浓度。

方法

治疗药物监测服务（TDM）被认为是优化精神药物治疗的有用工具，检索常规TDM数据库的结果，包括11968例患者的43079例样本（氯氮平17249例，奥氮平16171例，利培酮5343例，喹硫平4316例）。

将药物的血药浓度除以采样时使用的日剂量，计算出剂量调整浓度，并把它作为主要的目标变量。为了便于解释这些数字，在图表中，剂量调整浓度乘以药物的限定日剂量（DDD），这是用于其主要指标的假定的日平均维持剂量。对于氯氮平，DDD为300mg，奥氮平为10mg，利培酮为5mg，喹硫平为400mg。为将nmol/l转化成ng/ml，氯氮平的浓度和剂量调整浓度应除以3.06，奥氮平除以3.20，利培酮2.4，喹硫平2.61。

结果

年龄对四种药物的血药浓度都有显著影响，如表2图1所示。与40岁时相比，各种药物的平均剂量调整浓度在70岁时要高出约30-60%； 80岁剂量调整后的浓度是40岁的两倍；90岁时，药物血药浓度要高出两到三倍。年龄相关的增幅最大的是氯氮平（80岁为108%，90岁为197%），奥氮平最小（80岁为28%，90岁为106%），见表3。

此外，性别对药物的剂量调整浓度也有影响，女性通常具有比男性更高的浓度（表2，图1），平均要高出20-30%。具体来说，氯氮平中女性的剂量调整浓度高28.2%（P<0.0001），奥氮平高26.1%（P<0.0001），利培酮高18.7%（P<0.0001）。对于喹硫平而言，具有性别与年龄的相互作用，在低龄组几乎不存在性别差异，但随着年龄的增长性别差异增加。根据这一模型，80岁女性的喹硫平血药浓度要比同龄男性高33%。相应地，80岁男性的平均血药浓度要比40岁男性高54.8%，而女性相应的增加率为98.4%。

讨论

本研究的主要发现是，四种常用的抗精神病药物的剂量调整浓度随着年龄的增长而增加，在高龄，即80-90岁以上尤为突出。老年人中较高的血药浓度最可能的机制是由于内源性肝代谢功能降低，肝脏体积减少和/或肝血流量降低引起的药物的肝清除率降低。

我们还发现，女性的剂量调整浓度通常高于男性，尽管年轻人群中喹硫平不存在性别差异。CYP1A2是参与氯氮平和奥氮平代谢的主要酶，女性该酶的活性低于男性。此外，女性肝脏和肾脏较男性小，这从某方面可能也解释了部分差异。有趣的是，喹硫平的性别效应在绝经前并不明显，而绝经后女性则显著增加。我们可以推测，这种影响与雌激素对CYP3A4活性的影响有关。

结论

随着年龄的增长，年龄对抗精神病药血药浓度的影响明显增加。当对老年患者处方氯氮平、奥氮平、利培酮或喹硫平时，不要超过年轻患者通用剂量的一半，在许多情况下，特别是70岁以上患者，应按照年龄进行细分，使用更低剂量。

鉴于观察到的剂量调整浓度的个体差异性，对于老龄组人群，除了临床随访，还建议使用TDM来监测药物的血药浓度。

参考文献

Castberg I, Westin AA,Skogvoll E, Spigset O. Effects of age and gender on the serum levels ofclozapine, olanzapine, risperidone, and quetiapine. Acta Psychiatr Scand 2017:1–10

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